In età medievale, fu costruita una cittadella nella parte alta del paese, la “Rocca” (oggi chiamata dagli antrodocani “Rocchetta”). In seguito alla conquista normanna, Antrodoco venne a far parte del Regno di Sicilia e da Ruggero II fu concesso come feudo in capite a Raimondo da Lavareta. Ai de Lavareta fu tolto nel 1226, a seguito di un assedio al castello ordinato dall’imperatore Federico II ed affidato a Rainaldo di Urslingen, duca di Spoleto, e a suo fratello Bertoldo. Ma i due fratelli si ribellarono all’Impero e tennero per loro il castello, che fu riconquistato dalle truppe imperiali nel 1233; nel 1382 fu comprato da Giovanna II di Napoli per 11.000 Fiorini.

Nel XIII secolo il contado di Antrodoco contribuì con il più alto numero di castelli alla fondazione della Città dell’Aquila, dopo lo stesso capoluogo abruzzese. I castelli fondatori furono: Antrodoco, Corno, Cesura, Piscignola, Rocca di Fondi e Rocca di Corno.

Antrodoco fu parte dell’Abruzzo Ultra, provincia del Regno di Napoli. Divenne feudo del Capitano delle truppe pontificie Giovan Battista Savelli nel 1529, sotto il Pontificato di Paolo III, per poi passare nel 1614 al Marchese Giovanni Bandini, nobile fiorentino, infine al Marchese Niccolò Giugni fino al 1750.

Nel gennaio del 1703 Antrodoco, come tutto l’Aquilano, fu colpito dal Grande Terremoto, che fece in totale oltre 3000 vittime.